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Dr.X陪您读的第47篇文章
检测NUDT15基因突变组合可高度预测中国IBD患者硫嘌呤引起的白细胞减少症：一项多中心研究
文献来源：InflammBowelDis.Sep;23(9):-.
研究背景：NUDT15c.C＞T是中山六院IBD发现的新遗传标记，与中国炎症性肠病（IBD）患者巯嘌呤导致的白细胞减少症的发生相关。为了验证这一发现，需要进行大样本队列研究。同时，两个新发现的NUDT15基因突变（c.36_37insGGAGTC和c.52G＞A）尚未在IBD患者中进行研究。此项研究计划进一步证实3种NUDT15基因突变体（c.C＞T，c.36_37insGGAGTC和c.52G＞A）对中国IBD患者巯呤引起的白细胞减少症的影响。
研究方法：从4医院招募巯嘌呤治疗至少2周的患者，收集患者临床资料。NUDT15基因型通过RFLP-PCR和测序分析。同时分析NUDT15突变与白细胞减少症之间的关系。
研究结果：研究共纳入例巯嘌呤治疗的IBD患者，其中例（24.3%）发生白细胞减少症。三种NUDT15突变（c.CT，c.36_37insGGAGTC和c.52GA）均与巯嘌呤引起的白细胞减少症有很强的相关性（P=1.81×10-20，P=4.74×10-8P=0.04），但与巯嘌呤S-甲基转移酶的基因型无相关性（P=0.25）。
NUDT15突变c.CT预测白细胞减少症的敏感性为49.2%，而与突变c.36_37insGGAGTC和c.52GA组合分析时，其敏感性增加至55.4%。值得注意的是，不仅NUDT15基因突变c.CT的纯合子，而且携带c.CT和c.52G＞A突变的杂合子，均有出现早期白细胞减少症的风险。携带NUDT15突变c.CT的患者，巯嘌呤中位剂量显着低于基因野生型患者（P0.）。
结论：这项研究发现，NUDT15基因突变（c.CT，c.36_37insGGAGTC和c.52GA）是巯嘌呤诱导的白细胞减少症的危险因素。联合检测3种基因突变，可增加预测巯嘌呤引起的白细胞减少症的敏感性，有助于发现中国NUDT15基因c.CT突变杂合子IBD患者的早期白细胞减少症风险。基于NUDT15突变的治疗监测，可能有助于IBD患者巯嘌呤的个体化治疗。
学习心得
巯基嘌呤及其前体硫唑嘌呤（AZA）自20世纪80年代以来，广泛应用于炎症性肠病（IBD）的治疗。根据目前的临床指南，巯嘌呤是糖皮质激素抵抗或依赖患者的一线治疗。
然而，据报道多达40-50%的IBD患者在使用巯嘌呤期间停药，主要原因是不良事件发生率高，最常见的严重不良事件为白细胞减少症。因此，预测巯嘌呤用药患者白细胞减少症的风险预测因素，具有重要的临床意义。
研究显示，亚洲人硫嘌呤诱导的白细胞减少症的发生率高于白种人，这对亚洲医生使用硫嘌呤提出了挑战性。与西方人不同，约20％的亚洲患者在服用低于2mg/kg/d的中等剂量硫唑嘌呤（AZA）后，会发生白细胞减少症，且在该人群标准剂量AZA可能发生严重的白细胞减少。
因此，亚太地区的临床共识提出，亚洲人巯嘌呤治疗的起始剂量较低，建议采用1-1.5mg/kg/d起始，同时应密切监测全血细胞计数。目前中国多中心回顾性研究结果显示，国内巯嘌呤中位剂量为1.5mg/kg/d，白细胞减少发生率24.2%，与其他亚洲人群的研究相似。
目前，巯基嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）的活性或基因检测，被推荐用于预测白细胞减少症。TPMT是使巯嘌呤失活的主要酶。缺乏酶活性的TPMT突变的个体，会累积更多的6-TGN，这大大提高了白细胞减少症的风险。尽管约20%发生白细胞减少症的患者存在TPMT遗传突变，但许多TPMT基因正常的患者仍然出现了白细胞减少症。
然而，研究显示亚洲人群中TPMT等位基因突变的频率非常低，白细胞减少症患者中TPMT突变仅占很少一部分。因此，亚洲TPMT基因型检测预测白细胞减少症的临床价值有限。
NUDT15是Nudix水解酶家族的酶成员，该酶的功能是水解巯嘌呤效应物代谢物6-硫脱氧-GTP（dGTP）和6-硫基-GTP，从而限制硫嘌呤的生物学作用。最近的研究报道，NUDT15基因的突变体c.C＞T（rs）与巯嘌呤诱导的白细胞减少症存在显着相关性。同时另2种NUDT15基因突变体，c.36_37insGGAGTC和c.52G＞A被发现与核苷酸二磷酸酶活性下降有关，可能导致患者巯嘌呤不耐受。因此这项多中心研究，分析NUDT15这3个突变是否影响中国IBD患者服用巯嘌呤引起的白细胞减少症。
这项研究证实，NUDT15c.CT可作为中国IBD患者巯嘌呤引发白细胞减少症风险的预测因素，临床价值优于TPMT检测。其他2个NUDT15突变体（c.36_37insGGAGTC和c.52GA），也与IBD患者的巯嘌呤诱发的白细胞减少症存在相关性。
所以，在中国IBD患者开始使用巯嘌呤药物之前，可以考虑检测NUDT15c.CT。
在c.CT的杂合或野生型人群，联合检测另外2种基因突变，可增加预测巯嘌呤引起的白细胞减少症的敏感性，有助于发现中国NUDT15基因c.CT突变杂合子IBD患者的早期白细胞减少症风险。
(本文仅供学习交流)
DoctorX
哇，这么好的文章，我想细读一遍呢~
IBD学术情报官
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